MRD的商业化,还有最后这三个「硬骨头」

“越来越多患者主动打电话来咨询MRD的问题。”一位肿瘤基因检测从业者告诉动脉网。2023 年初,他所在的企业开始在医院里推广MRD。数月间,已经在国内近30家大三甲医院落地。

MRD,即微小残留病灶检测。起初是一种血液肿瘤的检测方法,用来帮助那些接受根治性治疗的患者监测复发风险。2015年前后,有团队尝试把这种检测残留病灶的逻辑,应用到接受根治性手术治疗的早期肿瘤患者的复发监测中,新世界的大门随即被打开。2021年以来,国内各大肿瘤NGS企业纷纷推出MRD产品,争夺肿瘤的术后市场。

不过,在那个时期,MRD技术本身还不够成熟,临床证据也十分有限,整体的商业化节奏并不快。如果只能用于预判复发风险,MRD的临床价值无疑很难撑起市场的期待。MRD更多的想象空间,在于决定治疗方案的取舍。

过去一段时间,国内外厂商群雄逐鹿,MRD临床研究队列轮番启动,越来越多的MRD临床应用场景,被试了出来。MRD也陆续进入临床指南、专家共识,在肿瘤患者的治疗流程中落地。

进入2023年以来,MRD相关的临床证据密集发布,覆盖肿瘤临床诊疗的各类决策。在MRD之上押注多年,肿瘤基因检测行业终于等来了MRD商业化的机会期。而沉寂许久的国内肿瘤NGS市场,大战似乎一触即发。

01 来自肿瘤患者的焦虑

从某种意义上讲,MRD的商业化应用,超出了厂商的预期,它成为了早期肿瘤患者复发焦虑的出口。“现在的很多肿瘤患者,学习能力很强,他们会自己读指南,了解常规的和创新的诊疗方案。”至本医疗科技首席运营官卢磊磊告诉动脉网,“但总体而言,MRD的临床应用,是非常严肃的事情。”

“现阶段,在临床实践中,肺癌、结直肠癌、乳腺癌早期患者用MRD的比较多。”吉因加产品总监龚玉华也提到了MRD的早期肿瘤用户。据了解,在国内发病率较高的几类恶性肿瘤中,肺癌、结直肠癌、乳腺癌都拥有适合MRD推广的特点。

研究表明,肿瘤由许多不同的癌细胞群组成,这些癌细胞群携带不断变化的基因组。肿瘤细胞群越是多样化,患者在接受治疗后1年内癌症复发的可能性就越大。“恶性肿瘤之所以让人深感恐惧及彷徨,是因为即便接受了非常规范的根治性手术,依然还有复发和转移风险。”求臻医学首席医学官王东亮博士表示。

作为规范化治疗的一部分,肿瘤患者被要求定期复查,来控制复发风险。这样的检查,无疑是对肿瘤患者的大考。毕竟一旦复发形成能够被医学影像捕捉到的肿瘤,处理起来可能比初次发现更棘手。

MRD在一定程度上具象化了肿瘤复发时间表,这让一部分早期肿瘤患者免于过多的焦虑。根据过往检测数据,早期患者中,MRD阳性检出率约为10%,对于肺癌III期患者,MRD阳性率约为50%。

“我们与国内*肺癌专家团队研究发现,在接受根治手术的早期肺癌患者中,MRD阳性的集中发生时间,是在术后18~24 个月。”龚玉华告诉动脉网。在过去7年间,吉因加联合国内多名临床专家开展了大量MRD临床研究,来观察MRD变化与各类肿瘤发展变化的关系。在另外的研究中,吉因加的团队发现,术后MRD阳性的肿瘤患者,往往会在随访中出现复发。

当然,预后评估,只是MRD临床价值的一小部分。更重要的是,MRD要给医生提供更多关于患者病情的个体化信息。由于肿瘤本身是不断发展变化的,MRD必须持续监测,才能输出足够大的信息量。

临床实践中,患者在手术中切除的组织,一部分会被作为MRD 的基线样本,做全外显子测序,或者包含大量基因位点的深度测序。此后,患者一般在术后1周到1个月首次采血,随后的每3至6个月,根据不同肿瘤差异化的释放周期采血,做特定位点组合的动态监测。2021年发布的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》,就建议MRD阳性结果的非小细胞肺癌患者,在术后进行密切随访管理,建议每3~6个月进行一次MRD检测。

相比通常只需要做一次的伴随诊断,MRD用户与厂商的联动更密切。伴随充满不确定性的早期研发终于快结束,如何走好未来的商业化之路比拼,或许对肿瘤NGS企业而言,会是更大的挑战。这是后话。

02 繁荣起来的产业生态

MRD一直被产业寄予厚望。在肿瘤NGS的三大应用场景中,MRD是增长最快、*潜力的部分。根据弗若斯特沙利文数据,2018 年至 2022 年间,国内癌症预后及监测市场规模由6490万元增至6亿元,增幅近 10 倍。而在未来至少 3~5 年内,这样的快速增长还将持续。

过去 2 年间,国内MRD产业生态的繁荣,是显而易见的。

首先,MRD覆盖的瘤种范围,正在快速扩容。技术层面,任何瘤种都可以做到对MRD的监测,只是突变负荷比较高的癌种,MRD追踪灵敏度会更好。对于追踪位点不足的瘤种,可以通过调整Panel大小,或者追踪更多的克隆性变异来实现MRD监测。“当然,临床需求是最重要的决定因素,比如能否有足够的治疗方案选择,从而根据MRD结果来改变患者病程,总体获益。”臻和科技创始人杜波表示。

此前,由于乳腺癌根治术后的无疾病生存期相对较长、标准化治疗更加完善,并不是国内MRD厂商关注的重点瘤种。但随着乳腺癌的相关干预性研究论证了MRD的临床价值,这个领域的产品开发也躲起来。

其次,现阶段的MRD,已经可以覆盖肿瘤全病程的监测需求。对于早期肿瘤患者,MRD 可以用于辅助临床调整后续治疗方案。有研究表明,检测术后MRD,如果发现有分子残留,接受用药强度更大的辅助治疗,MRD阴性,则可意味着潜在治愈。“对于连续监测术后MRD阴性的肿瘤患者,我们的研究也表明,这些人都有豁免后续治疗的可能,甚至包括晚期的患者都有享受药物假期的可能。”吉因加龚玉华指出。

对于晚期的转移性肿瘤,则采用广义的MRD,通过分子残留来评估疗效。这是因为,任何药物,都可能对部分患者无效。通常,用药后6~8周,患者复查医学影像,看病灶大小变化,来评估疗效。但如果采用MRD,可以在*疗程结束后的一定时间,采血来预判患者是否获益。一方面,患者不用等很久,另一方面,减少了等待期间,肿瘤进展的风险。

“实际上,只要肿瘤有不可控性,MRD就有一定的临床意义。”王东亮博士表示。

第三,准确性大幅度提高。经过多年开发,主流的MRD技术,已经把假阳性率能够控制在较低水平,同时保障阴性结果足够高的可信度。“从技术开发的角度,MRD检测的是非常低频的肿瘤ctDNA的存在与否,对检测技术的要求很高。”臻和科技首席科学官陈维之告诉动脉网,“在NGS平台上,如果检测非常低频的信号,技术性噪音和生物性噪音是主要的技术挑战。在确保检测技术特异性基础上,提高MRD的检测灵敏度,一直是各大平台努力攻克的难点。

“从最近的临床实践看,做了手术的早期肿瘤患者,如果MRD阴性,短期内确实没有复发。”王东亮博士总结道,基本可以很确定地告诉做了 MRD且得到阴性结果的患者,接下来的3~6月的复发风险非常低,“可以同期买一张彩票,复发的概率和中奖差不多。”

作为国内最早布局MRD的企业之一,吉因加从2015年立项,2017年推出*代MRD产品。“前期在产品技术性能验证、临床验证等方面下了很多功夫,整个过程有很多探索性的工作要做,直到2019年前后专家共识陆续出来,让整个行业对该技术有了更多信心。”龚玉华告诉动脉网,“从那以后,医生、患者对MRD慢慢接受。”她发现,尤其在近2年间,MRD的接受度越来越高,患者主动会询问产品,医生也基本比较了解和认可MRD的临床价值,愿意尝试。

“在正规的医院,肿瘤临床医生一定会重视这个结果,因为这已经是一个很共识的东西了。”臻和科技高级医学战略总监张利军表示。至于临床医生是否会根据MRD检测结果,直接调整治疗方案,他认为,目前还不一定会,医生需要更全面、更高级别的证据来指导治疗,而关于MRD,有很多的前瞻干预性研究仍在进行中,“但医生会根据MRD检测结果,给患者讲清利弊,尊重患者的选择。”

03 还需要多点时间

回归商业化,MRD的现实困境也是显而易见的。作为一款面向肿瘤全病程的产品,眼下的MRD,活跃的用户圈层还十分小众。

据动脉网不完全统计,目前市场上的MRD产品,平均定价约1.5万。以 2022 年的6亿元市场规模计算,即便经历了市场的快速渗透,国内的MRD年检测人次仅4万,在庞大的肿瘤新发和存量人群中,占比非常小。

MRD在临床上实现广泛应用,需要解决两端的问题。一端连着临床,如何理解和应用患者的MRD监测结果,这考验着直接做决策的临床医生,更考验着MRD产品的开发者。另一端连着技术,如何在成本可控的前提下,让MRD检测结果真实反映肿瘤患者的微小残留病灶水平,在MRD检测概念越来越普及的当下,更应该被作为MRD产品的立身之本。这两年,我们也看到一些企业已经在做这方面的调整和精进,譬如吉因加提出要从自研自主、全流程智能化等维度来实现临床普及应用。不过,还需要给这项新技术更多一些时间。

*,与MRD可能实现的临床价值相比,现有的研究数据积累还非常有限。理论上,MRD 至少可以提供相当于医学影像的临床信息。根据MRD的定性或者定量结果,临床医生可以决定术后的患者是否接受化疗、化疗中的患者是否结束治疗、治疗中的患者是否更换方案等肿瘤治疗细节。

但现有的临床研究证据,很难支撑MRD实现这些临床价值,或者为了验证MRD某些临床价值的实验,在现实中很难落地。比如,在临床上,许多肺癌、肠癌早期患者接受根治术后,会追加辅助化疗。但实际上,对于部分患者,这样的化疗能给复发率、生存期带来的帮助,非常有限。即便有研究表明,对于MRD阴性患者,做了术后化疗,反而复发风险还更高,基于MRD停化疗的直接研究证据非常有限。

第二,MRD 到底应该作为肿瘤临床诊疗的哪个环节存在,还很难确定。理论上,MRD阳性并不等同于肿瘤复发或转移。数据现实,MRD阳性是否有临床表现,或者多长时间后出现临床表现,还没有太明确。短则3个月,长则半年、一年。临床上,关于MRD的后续操作,也没能形成共识。

“目前看,这取决于临床医生的认知和风格。”卢磊磊博士表示,对MRD比较了解,或者治疗风格相对激进的医生,可能直接根据MRD阳性的结果,追加治疗,也有的医生会建议加上诸如PET CT等其他检查,综合起来看结果。“这种情况在乳腺癌的患者中比较多。”

第三,现有的监管环境,对于MRD这类创新医疗器械如何审批,还不明确。这也是MRD在临床渗透面临的*难题。“并不是医生不接受,医生希望在更合规的条件下,来选择这种先进的技术。”杜波指出,由于国内还没有合规的MRD产品,即便医生认为患者可能获益,实际使用中,也会有顾虑。

“从最近的临床实践看,做了手术的早期肿瘤患者,如果术后MRD阴性,短期内确实复发风险很低。”王东亮博士总结道,基本可以很确定地告诉患者,在业内主流公司做了 MR且得到阴性结果,接下来的3 ~ 6月的复发风险往往低于5%。

MRD产品化的门槛极高,从产品设计到临床验证,涉及大量临床资源和研发资金的持续投入,产品注册过程更是需要与监管端进行长期、反复的沟通,这需要时间来沉淀。“我们还得更加有耐心,来打磨产品。”卢磊磊感叹。

随着更强劲的新治疗方案层出,恶性肿瘤正在,也终将成为人类可以与之共存的慢性疾病。我们期待有一天,MRD之于恶性肿瘤,会如同血糖监测之于糖尿病、量血压之于高血压,是有效的监控,更是常态的陪伴。



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